羟氯喹在风湿性疾病治疗中的心血管获益

摘 要   羟氯喹被认为是临床上一种安全有效且耐受性极好的慢作用抗风湿药物，广泛用于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等风湿性疾病。近年来的研究表明，羟氯喹在风湿性疾病治疗中还可以取得良好的心血管获益。本文综述了羟氯喹在降低血脂水平，降低血糖水平、糖尿病风险以及降低血栓形成风险方面的研究进展，对其在临床的合理应用具有一定指导意义。
          羟氯喹( Hydroxychloroquine, HCQ) , 一直作为治疗系统性红斑狼疮( Systemic Lupus Erythematosus, SLE) 和类风湿关节炎( Rheumatoid Arthritis, RA) 等风湿性疾病的重要药物被用于临床。近年来，随着在免疫调节疾病中的广泛应用，羟氯喹在风湿病治疗中的作用更是愈来愈受到重视。研究表明， 羟氯喹是一种安全有效而且耐受性极好的慢作用抗风湿药物。同时，在风湿性疾病治疗中应用羟氯喹还可以取得良好的心血管获益，主要表现在降低血脂水平，降低血糖水平、糖尿病风险以及降低血栓形成风险。  

1. 羟氯喹有助于降低血脂水平

     Petri等[1]的一项包括264例系统性红斑狼疮(SLE)患者的纵向队列研究，使用多变量回归分析模型对强的松剂量和羟氯喹(HCQ)剂量与心血管危险因素总胆固醇水平的相关性进行分析。结果显示；强的松剂量与TC水平呈正相关，而使用羟氯喹与TC水平呈负相关（表1）。 

     Rahman等[2]回顾性分析了多伦多大学狼疮诊所1976-1997年的数据。评价使用羟氯喹(HCQ)和/或激素对SLE患者总胆固醇(TC)水平的影响。结果显示，抗疟药联合激素治疗组比单用激素组的平均总胆固醇水平低 11％（图1）。

   Morris等[3]通过对1539例类风湿关节炎(RA)患者的电子病历进行回顾性分析，以确定使用HCQ是否与血脂水平改善相关，共纳入RA诊断后至少进行过一次血脂水平检测的患者706例，使用校正的回归模型 分析发现，羟氯喹可使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平降低7.55mg/L，总TC水平降低7.70mg/L，甘油三酯水平降低10.91mg/ml（图2）。

    Rho等[4]在169例RA患者中，评价不同药物对心血管危险因素的影响，结果发现，在使用抗疟药的患者中，LDL-c和甘油三酯水平较未使用抗疟药患者低(表2)。    

    2. 羟氯喹有助于降低血糖水平及糖尿病风险

    Penn等[5]在SLE患者中，评价使用羟氯喹对血糖的影响。共纳入不合并糖尿病的SLE患者149例，按照使用或不使用羟氯喹比较患者的空腹血糖和HOMA-IR水平。结果显示，羟氯喹降低女性SLE患者的空腹血糖水平（图3）。 

    Wasko等[6]的研究阐明了服用羟氯喹可以降低RA患者的糖尿病发生风险。研究中，在校正了年龄、性别等混淆因素后，发现服用羟氯喹者相对于不服用羟氯喹者发生糖尿病的风险比为0.62（95%CI: 0.42-0.92），服用羟氯喹者的糖尿病发生风险降低38%(图4)。

     同时，Poisson分析显示， 服用HCQ时间越长，糖尿病风险下降越明显。在384名服用HCQ超过4年的患者中，相对于从不服用者发生糖尿病的风险比为0.23(95%CI: 0.11-0.50)（图5），说明服用羟氯喹时间越长，糖尿病发生风险越低 。 研究表明，服用羟氯喹能显著降低RA患者糖尿病的发生风险，且具有时间依赖性，服用时间越长，糖尿病的风险越低（长程治疗4年以上, 发生风险降低77%）。建议把羟氯喹作为RA标准治疗的一部分，尤其是作为传统DMARDs联合治疗的药物之一。

    Bili 等[7]的研究将1127例新诊且未合并糖尿病(DM)的RA患者，分为曾经使用过羟氯喹组和未使用过羟氯喹组，评价DM的发生率。DM的诊断基于2010年美国糖尿病协会标准，DM的发生率以%/1000患者年表示。结果显示，使用羟氯喹患者的DM发生率为6.2/1000患者年，显著低于未使用羟氯喹患者的22/1000患者年，P=0.03（图6）。 在Cox比例风险回归模型中，对性别、年龄、种族、BMI、RF、抗CCP抗体、使用NSAIDs、使用激素、使用MTX、使用TNF-α拮抗剂以及ESR进行校正后，仍然发现，使用羟氯喹可使RA患者出现DM的风险降低71%（表3）。

     另外，羟氯喹降低糖尿病风险的机制还与改善糖代谢及胰岛素敏感性[8]，抑制TLR9[9]有关。

   3. 羟氯喹有助于降低血栓形成风险 

   Jung等[10]进行了巢式病例对照研究(nested case-ctrl study)：每一SLE病例选取同时期、病程、观察期、狼疮严重程度相匹配的对照2例，比较发生血栓事件前两年内的临床资料。在校正了疾病严重度、疾病病程和日历年后，对SLE患者血栓形成事件的危险因素进行多变量分析。结果发现，年龄较大可升高血栓事件的风险，而是用羟氯喹可降低血栓事件的风险(抗疟药可降低血栓事件的风险达68%)。

     Ruiz-Irastorza等[11]的前瞻性队列研究，共纳入232例入组时确诊的SLE患者，使用多因素Cox生存时间模型分析使用羟氯喹/氯喹对血栓的影响。观察终点为确认的血栓形成和全因死亡, 表明羟氯喹可降低血栓事件的风险达72%。

     Roman等[12]的病例对照研究，纳入197例SLE患者，197例相匹配的对照者。对SLE患者动脉粥样硬化的独立预测因素进行Logistic回归分析显示， 使用羟氯喹与动脉粥样硬化的发生呈负相关。 

    另外，羟氯喹抑制血栓形成的机制还与其抑制血小板的聚集和粘附[10]，抑制抗磷脂抗体-β2糖蛋白1复合物与磷脂双分子层结合[13]，保护抗凝物AneX5不被aPL破坏，延缓血浆凝固[13]有关。 

    综上所述，羟氯喹可辅助降低患者的血脂和血糖水平、降低糖尿病和血栓形成的风险。另外，羟氯喹通过改善了患者的心血管危险因素及降低血栓形成风险，可能对患者的心血管系统具有保护作用。基于疗效、安全性以及上述额外获益，羟氯喹可作为SLE治疗的基础用药以及RA治疗的传统DMARDs联用药物之一。 

参考文献

 [1] Petri M, et al. Am J Med.1994; 96(3): 254-259．

 [2] Rahman P, et al．J Rheumatol. 1999; 26(2)：325-330．

 [3] Morris SJ, et al. Arthritis Care Res(Hoboken). 2011; 63(4): 530-534

 [4] Rho YH, et al. Arch Drug Inf. 2009; 2(2): 34-40

 [5] Penn SK，et al．J Rheumatol. 2010; 37(6): 1136-1142

 [6] Wasko MC, et al. JAMA. 2007: 298(2):187-193

 [7] Bili A,  et al. J Clin Rheumatol. 2011; 17(3): 115-120

 [8] JAMA.2007；298(2):187-193

 [9] Katz SJ, et al. Curr Opin Rheumatol. 2011; 23(3): 278-281

 [10] Jung H, et al. Arthritis Rheum. 2011; 62(3): 863-868

 [11] Ruiz-Irastorza G, et al. Lupus. 2006,15:577-83

 [12]Roman M. N Engl J Med. 2003; 349: 2399-406

 [13] Rand JH, et al. Blood. 2010; 115(11): 2292-229